欧美监管机构认为，需要根据质量分析比对试验和体外药理药效相似性研究试验结果，分析候选药与参照药的相似性差异程度，评估是否需开展整体动物比对试验。

如果药学分析、体外药效学/毒理学比对试验结果证明候选药与参照药高度相似，且未发现开展候选药临床试验存在风险，则不必要进行整体动物比对试验。

在评估是否需要开展整体动物实验时，应考虑以下因素。

(资料图片仅供参考)

①质量相关因素：候选药与参照药的细胞表达系统是否相同；候选药是否有新的翻译后修饰结构；候选药和参照药的质量特征是否有定量差异（如糖基化数目）；候选药是否有未完全鉴定的杂质；候选药是否有不同于参照药的制剂辅料成分。

②参照药药理毒理相关因素：参照药作用机制是否不明确；参照药是否有明显毒性或治疗窗窄；参照药特性是否没有被充分鉴定；体外生物活性和功能活性检测方法对预测体内药效和毒性的敏感性；是否有药理学/毒理学相关的动物模型。

研究者根据质量分析比对试验和体外药效比对试验结果并评估以上因素后，确定是否需开展整体动物实验。

据公开资料，企业开展生物类似药动物实验主要有以下原因：一是特定国家和地区的监管机构或伦理委员会要求开展动物实验。二是在未得到监管机构关于是否需要开展动物实验的反馈时，为加快药物开发进度，直接开展动物实验。三是由于地区间或地区内监管机构对动物实验需求有差异，为加快药物开发进度，直接开展动物实验。四是评估已知杂质。五是早期产品开发过程中缺乏全面的体外数据。六是为了首次临床试验采用拟用有效剂量，而非从较低剂量开始爬坡。七是为了评估体外试验中识别到的候选药与参照药差异。八是为了评估制剂处方、新型辅料或高浓度辅料对候选药PK特征的影响。

虽然多种原因致使企业开展动物实验以评价生物类似药，但考虑是否需要开展动物实验时，应充分认识到动物实验的局限性。动物实验的样本量小（尤其是非人灵长类动物）、敏感性差，药物在动物实验中的免疫原性与对人的免疫原性的相关性非常差。

随着监管机构以及业界在生物类似药研发中不断积累丰富的经验，研究人员应在对质量分析与药理学以及毒理学相关的体外相似性研究结果进行全面分析的基础上，考虑动物实验在生物类似药相似性评价中的必要性。

我国药监部门2015年颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》指出，非临床比对试验研究应先根据前期药学研究结果来设计。

对药学比对试验研究显示候选药和参照药无差异或有很小差异的，可仅开展体外药效动力学、药代动力学和免疫原性的比对试验研究。对体外药效学、药代动力学和免疫原性试验结果不能判定候选药和参照药相似的，应进一步开展体内药效学和毒性的比对试验研究。

如果体外活性无法与临床效应相对应（例如某些类型的糖蛋白的情况），则有必要进行体内药效学研究以确认候选药与参照药在有效性方面的相似性。

尽管如此，目前我国的生物类似药研发中，动物的体内药效学和毒理学研究仍然是大多数生物类似药在本土成功进行临床试验申请的重要基础。

（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）

标签：